Outubro é época de Nobel. Todos os anos, na primeira segunda-feira do mês, um comitê de cientistas da chamada Assembleia do Nobel no Instituto Karolinska, uma escola de pesquisa na área da saúde situada em Estocolmo, capital da Suécia, anuncia os ganhadores do prêmio na área de Fisiologia ou Medicina. Neste ano, a honraria foi para três pesquisadores – dois alemães e um norte-americano – que desenvolveram uma técnica, a chamada optogenética, que permite ativar ou desativar grupos específicos de células. Essa estratégia vem permitindo mapear o funcionamento do cérebro com uma precisão até então sem igual. Foi com o auxílio dela, por exemplo, que se conseguiu demonstrar que determinados grupos ou redes de neurônios controlam sensações (dor ou sede), comportamentos (cuidado dos filhotes) e sentimentos (medo e ciúme).
Os biofísicos Peter Hegemann, da Universidade Humboldt de Berlim, e Georg Nagel, da Universidade de Würzburg, ambas na Alemanha, e o psiquiatra norte-americano Karl Deisseroth, da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, dividirão em partes iguais o valor de 12 milhões de coroas suecas (cerca de R$ 6,14 milhões). A premiação inclui ainda um diploma e uma medalha com a efígie do criador do prêmio, o químico sueco Alfred Nobel (1833-1896), inventor da dinamite, que, em testamento, destinou parte de sua fortuna para premiar pessoas que deram contribuições importantes para a humanidade. O critério para receber o prêmio é muito claro, explica a bióloga Juleen Zierath, da Assembleia do Nobel, em um vídeo no site da instituição: “Em seu testamento, Alfred Nobel estipulou que o prêmio para Fisiologia ou Medicina deveria ser para uma descoberta. A descoberta de algo que abre novos caminhos ou que pode mudar a forma como pensamos o problema em determinada área. Para chegar lá, é preciso ter o trabalho publicado”.
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O que Hegemann, Nagel e Deisseroth fizeram ao longo de quase duas décadas de pesquisas foi desenvolver e ajudar a estabelecer uma tecnologia que abriu caminhos. “Pela primeira vez, foi possível estabelecer uma ligação causal entre a atividade de circuitos cerebrais específicos e comportamentos”, explicou o neurocientista marroquino-sueco Abdel El Manira, do Instituto Karolinska, na cerimônia de anúncio do prêmio. “A tecnologia que ficaria conhecida como optogenética transformou a neurociência”.
Mais do que uma técnica
“Os ganhadores do Nobel de Fisiologia ou Medicina deste ano descreveram uma forma de estimular com luz apenas um neurônio. É um feito notável que nos permite entender melhor praticamente todas as doenças do sistema nervoso, como a esquizofrenia ou a doença de Alzheimer, com implicações até mesmo para a computação e inteligência artificial”, comenta o neurocientista Luiz Mello, diretor de Pesquisa e Inovação do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino e professor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
“Esse Nobel reconhece algo maior do que uma técnica”, pontua a neurocientista Cristiane Furini, da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS) e membro afiliado da Academia Brasileira de Ciências (ABC). “Ele reconhece uma mudança na maneira como investigamos o cérebro, possibilitando à neurociência manipular, em tempo real e com precisão, populações neuronais e circuitos e observar as consequências disso sobre o comportamento, transformando a forma como investigamos o funcionamento do cérebro”.
Foi Hegemann quem, no início dos anos 1990, deu o passo que levaria ao desenvolvimento da optogenética. Trabalhando no Instituto Max Planck de Bioquímica em Martinsried, na Alemanha, ele se interessou em responder uma pergunta aparentemente simples: como uma alga microscópica, formada por uma só célula, reagia tão rapidamente à luz? Os pesquisadores sabiam que, ao iluminar uma área de uma placa de vidro, as algas verdes do gênero Chlamydomonas rapidamente nadavam para lá. Mas não se entendia bem como isso acontecia.
Olho primitivo
Hegemann notou que a parte sensível à luz era um minúsculo ponto alaranjado na superfície da alga: o ocelo, uma espécie de olho primitivo. Realizando medições ali com eletrodos diminutos, ele verificou que ao iluminar a região em milésimos de segundo surgia um impulso elétrico que movimentava os flagelos da alga e a punham para nadar, como descreveu em 1992 na revista Philosophical Transactions of the Royal Society B. O biofísico imaginou que uma única proteína detectaria a luz e a converteria em eletricidade, gerando movimento. A hipótese foi vista com ceticismo pelos colegas porque em outros organismos essa conversão exige a atuação de diferentes moléculas.
Hegemann tentou isolar a tal proteína sem sucesso até que uma década mais tarde pesquisadores japoneses sequenciaram o genoma da Chlamydomonas e descreveram vários genes. Dois deles guardavam semelhanças importantes com outros genes que codificam proteínas captadoras de luz e Hegemann decidiu testá-los. Para isso, pediu ajuda para o colega Georg Nagel, também biofísico, do Instituto Max Planck de Biofísica em Frankfurt.
Nagel inseriu cada gene isoladamente em óvulos fertilizados de rãs e observou que eles geravam uma proteína que migrava para a superfície das células e reagiam à luz: a canal-rodopsina 1, descrita em 2002 na revista Science, e a canal-rodopsina 2, detalhada no ano seguinte em artigo na PNAS. Iluminadas, elas abriam um poro (canal) na membrana da célula e deixavam entrar partículas eletricamente carregadas, gerando um sinal elétrico. A dupla introduziu o gene codificador da canal-rodopsina 2 em células de mamíferos – células renais humanas e de hamsters – e viram que o mesmo ocorria. Eles propuseram, então, que a canal-rodopsina-2 poderia ser usada para gerar impulsos elétricos nas células usando luz.
Interruptor celular
A milhares de quilômetros dali, nos Estados Unidos, o jovem psiquiatra Karl Deisseroth estava instalando seu laboratório na Universidade Stanford e decidiu investigar como os neurônios funcionavam em um cérebro vivo a fim de entender o que ocorria com os pacientes com transtornos psiquiátricos e, quem sabe, encontrar formas mais eficazes de tratá-los. Ele buscava uma proteína que gerasse sinais elétricos – a linguagem dos neurônios – e escreveu para Nagel quando ouviu falar da canal-rodopsina 2. O biofísico cedeu-lhe a sequência do gene que codifica a proteína e Deisseroth o testou em neurônios cultivados em uma placa de vidro. Funcionou. Como demonstraram em 2005 em artigo na Nature Neuroscience, a luz azul acionava a proteína e fazia o neurônio emitir um impulso elétrico em milissegundos.
Deisseroth e outros pesquisadores descobriram em seguida outras proteínas que respondiam à luz de diferentes comprimentos de onda (cores) e eram capazes de ativar e desativar neurônios. Em 2007, com a técnica já chamada de optogenética, o grupo de Stanford introduziu a canal-rodopsina 2 em uma área do cérebro responsável pelo controle dos movimentos e, usando laser, movimentou as vibrissas (os bigodes) de camundongos (Journal of Neuro Engineering). Em trabalhos posteriores, conseguiu manipular comportamentos e sensações dos animais, como despertá-los do sono ou ativar uma rede cerebral associada à formação de uma memória. “Karl Deisseroth transformou essa proteína em um interruptor controlado por luz para células nervosas”, afirmou a equipe do Nobel em um comunicado à imprensa.
Mais recentemente, começaram os primeiros testes em seres humanos para tratar problemas de saúde. Em ensaios clínicos em andamento, pesquisadores buscam restaurar a visão de pessoas que ficaram cegas devido à retinite pigmentosa, uma doença que destrói as células que captam luz no fundo dos olhos. Também existe a expectativa de que a optogenética possa aprimorar tratamentos auditivos que hoje são feitos usando impulsos elétricos.
“Tudo começou com uma pergunta aparentemente simples. Ninguém ali estava procurando tratamento para doença nenhuma. Foi a ciência básica, movida pela curiosidade, que abriu essa porta”, relata o neurocientista Victor Santos, da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), que usa a optogenética para investigar como o cérebro forma uma espécie de memória das crises epilépticas em estudos apoiados pelo projeto Ciência Pioneira, do IDOr. “Na clínica, ainda estamos no começo. Mas o maior presente dessa descoberta já está aí: ela nos deu um mapa causal do cérebro.”
Poderosa, mas com limitações
“O trabalho é superimportante e abriu uma série de oportunidades para entendermos melhor o funcionamento do cérebro do camundongo”, afirma o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, da Universidade da Califórnia em San Diego, nos Estados Unidos. Ele, no entanto, menciona algumas limitações. “Inserir nas células genes codificadores de proteínas que permitem acioná-las por luz é um mecanismo não natural, que tem efeitos colaterais. Essas proteínas são tóxicas para certos neurônios, o que torna questionáveis algumas descobertas realizadas com essa técnica. De qualquer forma, na ausência de outras ferramentas, é uma das melhores técnicas para estudo do cérebro de animais. Já sua aplicação em seres humanos deve ser mais limitada, embora possa servir de base para descobertas com potencial translacional.”
“É uma técnica bastante poderosa e fundamental para investigar a funcionalidade de circuitos neurais, embora não proponha uma teoria nova”, comenta o neuroanatomista Newton Canteras, da Universidade de São Paulo (USP), que emprega a optogenética para estudar os circuitos cerebrais ligados ao medo, à formação da memória e à identificação do perigo. Outra crítica que se faz à técnica, segundo o neuroanatomista, é que nem sempre a estimulação com a luz produz um sinal elétrico orgânico, semelhante ao natural. Além disso, as proteínas do tipo canal-rodopsina são grandes e causam efeitos não muito bem conhecidos nas células. “Para reduzir o risco de distorções, é preciso sempre investigar o fenômeno usando também outros métodos ou abordagens”, conclui.